Desarrollan el primer organoide cardiaco con todas sus cámaras

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Las cardiopatías matan al año en el mundo a cerca de 18 millones de personas, según la Organización Mundial de la Salud, pero el desarrollo de nuevas terapias se enfrenta a un cuello de botella: hasta ahora no existe ningún modelo fisiológico del corazón humano completo. Además, se calcula que uno de cada 50 bebés que nacen padece un defecto cardíaco congénito. Se sabe muy poco por qué surgen y, de nuevo, las terapias son escasas y poco eficaces.

Ahora, el grupo liderado por el investigador alemán Sasha Mendjan, en el Instituto de Biotecnología Molecular (IMBA), de la Academia Austriaca de Ciencias, ha logrado desarrollar un nuevo organoide cardiaco multicamara que refleja la intrincada estructura del corazón. 

Este trabajo, cuyos resultaos se presentan hoy en la revista Cell, permitirá avanzar en las plataformas de cribado para el desarrollo de fármacos, los estudios toxicológicos y la comprensión del desarrollo del corazón, según los autores.

En 2021, el laboratorio Mendjan presentó el primer minimodelo de corazón cameral formado a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas. Estos organoides cardíacos autoorganizados, o cardioides, reproducían el desarrollo de la cámara ventricular izquierda del corazón en los primeros días de la embriogénesis.

“Estos cardioides fueron una prueba de concepto y un importante paso adelante”, afirma Mendjan. "Mientras que la mayoría de las enfermedades del adulto afectan al ventrículo izquierdo, que bombea sangre oxigenada por todo el cuerpo, los defectos congénitos afectan sobre todo a otras regiones del corazón esenciales para establecer y mantener la circulación".

En el nuevo estudio, los investigadores del IMBA amplían su trabajo previo. Primero, obtuvieron modelos organoides de cada estructura cardiaca en desarrollo por separado. "Luego nos preguntamos: Si dejamos que todos estos organoides se desarrollen juntos, ¿obtendremos un modelo de corazón que lata coordinadamente como el corazón humano primitivo?", cuenta Mendjan. 

Desentrañar el desarrollo del corazón humano

Tras cultivar juntos los organoides ventriculares izquierdo y derecho y los auriculares, los científicos se llevaron una sorpresa: "Efectivamente, una señal eléctrica se propagaba desde la aurícula a las cámaras ventriculares izquierda y derecha, igual que en el desarrollo cardíaco fetal temprano en animales", recuerda el líder del trabajo, "y observamos por primera vez este proceso fundamental en un modelo de corazón humano, con todas sus cámaras".

Mientras que el modelo cardioide anterior permitió estudiar la forma de la cámara y la organización del tejido, los cardioides multicámara recién desarrollados les han permitido ir más allá, estudiando cómo las diferencias regionales de expresión génica conducen a patrones específicos de contracción de las cavidades y a la intrincada comunicación entre ellas.

Los investigadores ya han adquirido conocimientos sobre el desarrollo temprano del corazón humano, en particular, sobre cómo empieza a latir, algo que no se sabía hasta ahora.

Detección de cardiopatías congénitas y terapia

"Vimos que, a medida que se desarrollaban, las cámaras del organoide ejecutaban una intrincada danza de guiar y seguir. Al principio, la cavidad del ventrículo izquierdo dirige a su ritmo a las incipientes cámaras del ventrículo derecho y la aurícula. Dos días más tarde, cuando se desarrolla la aurícula, los ventrículos siguen el ritmo de la aurícula.

Además de estudiar el desarrollo humano, los cardioides multicamara permiten investigar defectos específicos de cada cavidad. En su prueba de concepto, el equipo de Mendjan creó una plataforma de cribado de defectos en la que estudian cómo afectan teratógenos [producen alteraciones morfológicas] y mutaciones conocidos a cientos de organoides cardíacos simultáneamente. 

Se sabe que la talidomida, un conocido teratógeno en humanos, y los derivados de los retinoides –utilizados en tratamientos contra la leucemia, la psoriasis y el acné– provocan graves defectos cardíacos en el feto. Ambas sustancias indujeron defectos similares y graves en compartimentos específicos de los organoides cardíacos

De forma similar, las mutaciones en tres genes de factores de transcripción cardíacos provocaron defectos específicos de cada cámara observados en el desarrollo humano.

"Nuestras pruebas demuestran que los cardioides multicámara reproducen el desarrollo embrionario del corazón y pueden descubrir efectos disruptivos en todo este órgano con gran especificidad. Para ello, utilizamos un enfoque holístico que analiza múltiples lecturas simultáneamente", resume Mendjan. 

En el futuro, los organoides cardíacos multicamara podrán utilizarse para estudios toxicológicos y para desarrollar nuevos fármacos con efectos específicos en las cámaras cardíacas.

"Por ejemplo, las arritmias auriculares están muy extendidas, pero actualmente no disponemos de buenos fármacos para tratarlas. Una de las razones es que hasta ahora no existían modelos que incluyeran todas las regiones del corazón en desarrollo trabajando de forma coordinada", añade Mendjan. Y aunque los defectos cardíacos son frecuentes, entre ellos la principal causa de abortos espontáneos, a menudo se desconoce su origen individual.

Los organoides cardíacos desarrollados a partir de células madre derivadas de pacientes podrían, en el futuro, dar una idea del defecto de desarrollo y de cómo puede tratarse y prevenirse. El grupo de Mendjan está especialmente interesado en utilizar organoides cardíacos multicamerales para comprender mejor el desarrollo del corazón: "Ahora tenemos una base para investigar el crecimiento posterior del corazón y su potencial regenerativo". 

Licencia exclusiva a HeartBeat.bio

El Instituto de Biotecnología Molecular ha concedido una licencia exclusiva de la tecnología de organoides cardíacos multicámara a HeartBeat.bio, una empresa derivada del IMBA, de la que Sasha Mendjan es cofundador.

Varios investigadores de HeartBeat.bio han contribuido científicamente a la nueva publicación. La empresa ya ha traducido la tecnología Cardioide del ventrículo izquierdo del IMBA en una plataforma de descubrimiento de fármacos en 3D para humanos totalmente automatizada e integrada que aborda distintas formas de insuficiencia cardíaca.

La licencia del cardioide multicámara permite a esta empresa ampliar aún más su cartera de modelos de enfermedades, lo que ofrece más oportunidades para crear una línea de descubrimiento de fármacos cardíacos, apunta Mendjan.