Avance en autismo: descubierto el papel crucial de los condensados de una proteína

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El trastorno del espectro autista o TEA es una alteración del neurodesarrollo caracterizada por dificultades en la comunicación y el comportamiento social. Alrededor del 20 % de los casos están vinculados a una mutación genética específica, pero el origen del 80 % restante, conocido como autismo idiopático, sigue siendo un misterio.

Un equipo del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderado por Raúl Méndez y Xavier Salvatella, ha identificado un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 están asociadas con el autismo idiopático.

El estudio se basa en un trabajo anterior, publicado en 2018, que identificó el papel clave de la proteína CPEB4 en la regulación de proteínas neuronales relacionadas con esta alteración. Ya entonces, los investigadores observaron que, en personas con autismo, se perdía un microexón especifico de neuronas en la proteína CPEB4. El trabajo publicado hoy en Nature desvela por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro.

“Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal y abre nuevas avenidas a explorar para futuras terapias”, explica Méndez, investigador ICREA en el IRB Barcelona.

Condensados moleculares

La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento carece de una estructura tridimensional bien definida. Las proteínas con regiones desordenadas pueden formar condensados, que son como pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan silenciadas moléculas como los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, lo que permite la regulación dinámica de la expresión genética.

“En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente", indica Salvatella, investigador ICREA en el centro catalán.

Esta falta de dinamismo hace que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas y esto se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para su desarrollo y función. Entre estos ARNm se encuentran muchos de los genes que anteriormente ya se habían asociado con el autismo.

Implicaciones para el desarrollo neuronal

La correcta regulación de estos genes es esencial durante el desarrollo del cerebro. Si los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente debido a la falta del microexón neuronal, esto puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifiestan como síntomas de autismo. El mecanismo descrito explica la complejidad del autismo idiopático y su naturaleza heterogénea también, ya que este espectro incluye múltiples manifestaciones y grados de severidad.

“Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética”, comentan Carla Garcia-Cabau y Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo.

El concepto que plantea este trabajo de regulación génica en las neuronas, mediante la formación de condensados, puede también tener implicaciones en el envejecimiento. Estos condensados, con el uso, pierden su plasticidad, es decir, la capacidad de ensamblarse y desensamblarse, y esto podría impedir el funcionamiento correcto de las neuronas y favorecer así el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Posibles vías para futuras terapias

Uno de los hallazgos prometedores del estudio es que el microexón 4 parece funcionar ‘en trans’, lo que significa que podría ser posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4, y potencialmente revertir los síntomas.

“Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4”, afirma Méndez. Los investigadores destacan que este hallazgo aún debe someterse a extensas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.