Ralentizar la inflamación aumenta la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer

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La inmunoterapia contra el cáncer es una de las promesas en el tratamiento de esta enfermedad, pero no todos los pacientes responden al tipo de fármacos más usados, los denominados inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).

Ahora, investigadores del Abramson Family Cancer Research Institute, de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.), han observado en un pequeño ensayo clínico que agregar inhibidores de la janus quinasa (JAK, por sus siglas en inglés), que previenen la inflamación desde el interior de las células, podría mejorar las respuestas antitumorales de la inmunoterapia con ICI anti-PD-1 (proteína de muerte programada) en pacientes con cáncer de pulmón avanzado.

Según comenta a SINC Andy Minn, coautor principal del estudio y director del Centro de Inmunoterapia en esta institución, “el hallazgo se basa en la cada vez más creciente evidencia sobre la naturaleza dual de la inflamación: puede ser beneficiosa contra patógenos infecciosos y cánceres a corto plazo, pero también conducir a un debilitamiento del sistema inmunitario cuando se cronifica”.

En los pacientes que reciben inmunoterapias contra el cáncer “se observan a menudo signos de esta respuesta inflamatoria crónica, en particular de una citocina llamada interferón, que se relacionan con peores resultados”, explica Minn.

En el estudio, los investigadores utilizaron el inhibidor de JAK1 para reducir la señalización inflamatoria persistente sin interferir en la señalización inflamatoria inicial necesaria para generar actividad antitumoral.

Ensayo en 21 pacientes con cáncer de pulmón 

Este inhibidor se administró durante seis semanas a 21 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, pero solo después de que hubieran recibido dos dosis de inmunoterapia anti-PD1. El resultado fue una tasa de respuesta global del 67 % y una media de supervivencia sin progresión de casi 24 meses, cifras ambas muy elevadas para este tipo de tumor.

“A muchos oncólogos les puede parecer sorprendente combinar un inhibidor de JAK con inmunoterapia, ya que normalmente se ha hecho hincapié en crear una fuerte respuesta inflamatoria para que el tratamiento anti-PD1 sea eficaz”.

Sin embargo, agrega, “cada vez queda más claro que la inflamación crónica, especialmente la crónica por interferón, puede ser perjudicial. La elevada tasa de respuesta del estudio y las mejoras en las células inmunitarias sugieren que nuestro planteamiento podría ayudar a controlar la inflamación y los niveles de interferón antes de que sean perjudiciales".

Los autores indican que, aunque el ensayo no incluyó un grupo de comparación, “los resultados muestran una eficacia sorprendente de la combinación con antiinflamatorios JAK1". 

En este sentido, explican que “las tasas de respuesta al usar solo el fármaco pembrolizumab –un inhibidor de puntos de control anti PD-1– en grandes ensayos clínicos de cáncer de pulmón de estadio 4 suelen ser de aproximadamente el 45 % y en nuestro estudio se alcanzó el 67 %”, insisten. “Incluso ahora, una proporción significativa de los pacientes siguen vivos, lo que sugiere que muchas de estas respuestas son duraderas”.

Los análisis de los pacientes y pruebas anteriores en modelos de ratón de cancer de pulmón avanzado respaldaron la eficacia del tratamiento.

Estudios más amplios

Andy Minn comenta a SINC que el equipo planea ahora realizar estudios clínicos aleatorizados más amplios para establecer que la adición de un inhibidor de JAK mejora la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón avanzado.

“También queremos examinar otros tipos de cáncer y escenarios clínicos en los que la misma estrategia podría resultar eficaz. Un ejemplo serían las personas que han recaído tras la terapia anti-PD1. Por último, aunque los índices de eficacia de nuestro ensayo fueron altas y prometedoras, nos interesa saber por qué algunos pacientes no respondieron y cómo aprovechar los antiinflamatorios JAK para extender el posible beneficio también a estos pacientes”, concluye el experto.