Un mapa epigenético revela las conversaciones celulares que inician el cáncer de páncreas

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Las mutaciones en el ADN son causas conocidas y bien estudiadas del cáncer. En concreto, mutaciones en el oncogén KRAS son frecuentes en el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. Sin embargo, las mutaciones solo explican una parte del desarrollo de la enfermedad. 

Según un estudio publicado en la revista Science por investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSKCC), de Nueva York, y Direna Alonso-Curbelo, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), las interacciones entre las mutaciones genéticas y otros factores externos como, por ejemplo, una lesión tisular que provoque inflamación, modifican la identidad de las células como su entorno local y favorecen la aparición y progresión de tumores.

En el cáncer de páncreas, estos cambios empiezan a producirse rápidamente, de 24 a 48 horas después de un daño tisular, y ocurren de forma predecible. Como consecuencia, la capacidad de algunas células con KRAS mutante para comunicarse e interactuar con otras células de su entorno aumenta enormemente. La investigación combinó sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados y métodos computacionales avanzados para mapear los distintos estados celulares que conducen al desarrollo del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el tipo más común de cáncer de páncreas.

Aunque la tasa de supervivencia a cinco años del cáncer de páncreas ha aumentado en los últimos años, sigue siendo muy baja, en torno al 12 %, según la Pancreatic Cancer Action Network. La enfermedad no suele detectarse hasta que el cáncer se encuentra en fases avanzadas y, gracias en parte a los avances en el tratamiento de otros tipos tumorales, el cáncer de páncreas es a día de hoy la tercera causa de muerte por cáncer.

El objetivo de la investigación era, por una parte, arrojar luz sobre los acontecimientos celulares tempranos difíciles de estudiar que dan lugar al cáncer de páncreas para encontrar posibles oportunidades de intervención médica en fases más tempranas de la enfermedad.

Cómo la plasticidad celular impulsa el cáncer

La capacidad de las células para desprenderse de su identidad original y adaptarse se denomina plasticidad. El equipo investigador descubrió que la inflamación potencia esta plasticidad.

"Estas células precancerosas adquieren la capacidad de enviar y recibir muchas más señales que una célula normal", explica la bióloga computacional Dana Pe'er, del MSKCC y coautora principal del estudio. "Vimos que esto no es aleatorio: está estructurado. Se observan los mismos patrones una y otra vez cuando se realizan los experimentos en diferentes ratones".

El estudio fue liderado por Cassandra Burdziak, estudiante de doctorado en el laboratorio de Pe'er, y Direna Alonso-Curbelo, anteriormente investigadora del laboratorio del coautor principal Scott Lowe (MSKCC) y que ahora dirige su propio laboratorio en el IRB Barcelona.

Con el fin de estudiar los orígenes y los impactos de la plasticidad en las células que tienen mutaciones en Kras, los científicos realizaron análisis de célula única en tejidos normales, inflamados, premalignos y malignos utilizando modelos de ratón genéticamente que recapitulan con precisión muchos aspectos del cáncer de páncreas en humanos - desde su inicio hasta la metástasis.

"Estos modelos nos permitieron captar los cambios más tempranos en las células epiteliales pancreáticas a medida que se reprograman de un estado sano a un estado maligno", explica Lowe. Los análisis unicelulares permitieron a los investigadores desentrañar las características de las subpoblaciones de células individuales del páncreas en cada fase de la progresión y cómo sus interacciones impulsan aún más la progresión.

"Este proyecto requirió una cantidad significativa de innovación experimental y computacional", señala Pe'er. "Tuvimos que inventar una serie de métodos nuevos para responder a preguntas que no se suelen plantear sobre plasticidad, comunicación célula a célula y progresión tumoral".

Por ejemplo, el equipo inventó un nuevo método para medir la plasticidad de una célula. El equipo también descubrió que el aumento de la plasticidad conducía a la activación de genes relacionados con la comunicación célula a célula: como los que codifican ligandos y receptores.

"Las células con mayor plasticidad en respuesta al oncogén KRAS y a un daño tisular expresan genes que les permiten enviar y recibir señales específicas de su entorno y comunicarse con otras células", explica Pe'er. "Esto da a la célula la capacidad de responder a señales que una célula normal no podría. También tienen una mayor capacidad para comunicarse con las células inmunitarias y, como resultado, el sistema inmunitario que rodea a estas células empieza a cambiar".

Además, los investigadores pudieron determinar que unas pocas subpoblaciones de células, algunas de ellas bastante raras, se transforman en importantes núcleos de comunicación, impulsando un bucle de retroalimentación que conduce al desarrollo y la progresión del cáncer de páncreas.

El estudio representa la culminación de una línea de investigación, que detalla mecanismos epigenéticos por los que la inflamación favorece la iniciación del cáncer.  "Este trabajo fue posible gracias a una sinergia entre ciencia experimental y ciencia computacional", afirma Alonso-Curbelo.

Las predicciones computacionales se validaron mediante distintas técnicas experimentales innovadoras. "Por ejemplo, técnicas de imágenes nos mostraron que las poblaciones de células que, según los métodos computacionales, hablaban entre sí estaban mucho más cerca unas de otras en el tejido", explica Burdziak.

Mediante experimento adicionales, el equipo pudo demostrar que estas conversaciones impulsan el desarrollo del cáncer. "Desarrollamos nuevos modelos genéticos para bloquear específicamente la señalización célula a célula asociada a la plasticidad neoplásica", destaca Alonso-Curbelo. "Estos análisis demostraron que estas redes de comunicación expansivas que se establecen en las fases iniciales del cáncer de páncreas son funcionalmente relevantes y dirigen la tumorigénesis pancreática en ratones".

Una posible vía terapéutica

En conjunto, la investigación ofrece una nueva visión, en alta resolución, de cómo las células portadoras de una copia mutada del gen KRAS adquieren plasticidad e impulsan la progresión del cáncer cuando se someten a inflamación.

"Esto proporciona una nueva hoja de ruta que puede ayudar a desarrollar estrategias para detectar o incluso prevenir tumores pancreáticos antes de que alcancen fases avanzadas", afirma Lowe. "Comprender cómo las redes de comunicación entre células impulsan el inicio del cáncer de páncreas es prometedor para el desarrollo de terapias que bloqueen o ralenticen la progresión temprana del cáncer, e incluso potencialmente la enfermedad más avanzada."