Descubren los motivos que han permitido acabar con ciertos tumores renales

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Hace 15 años, a una mujer en la treintena se le diagnosticó un cáncer de riñón metastásico. El oncólogo Jose Pablo Maroto, del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, en Barcelona, decidió tratarla con el fármaco temsirolimus, que funcionó mejor de lo esperado, por lo que la paciente superó aquel cáncer. Nueve años después, a la misma paciente le fue detectada una metástasis en hueso, y también en este caso resultó efectivo el temsirolimus.

Maroto junto a investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) estudiaron por qué este fármaco resultó tan efectivo en este caso y en el de otras dos personas y ahora lo explican en un artículo publicado en el International Journal of Cancer.

El hallazgo permitirá identificar a otros enfermos con cáncer de riñón para quienes el temsirolimus y otros fármacos de la misma familia serán, con gran probabilidad, el tratamiento idóneo. Se trata de compuestos —inhibidores de la vía de mTOR— que, hasta el momento, se han usado solamente cuando fallan otros.

“Actualmente, los fármacos de la familia del temsirolimus no suelen ser la primera opción en cáncer de riñón, pero este resultado indica que, en algunos pacientes muy específicos, sí deben serlo, porque funcionan muy bien. Ahora sabemos cómo identificar a estos pacientes”, sostiene Cristina Rodríguez-Antona, investigadora del programa de Genética del Cáncer Humano del CNIO.

Encontrar la respuesta con este trabajo, cuyo primer autor es Juan María Roldán-Romero, ha llevado años, según la nota distribuida por CNIO. Fue necesario dar con más casos similares a los de la primera paciente, por lo que el equipo del hospital Sant Pau los fue seleccionando y enviando sus muestras al centro de investigación, donde fueron analizadas en profundidad.

"¿Por qué ha funcionado tan bien este tratamiento? No es el primer caso en que nos planteamos esta pregunta, pero sí de los primeros en que obtenemos una respuesta clara”, expone Maroto.

La clave está en unas mutaciones muy poco frecuentes en la proteína USP9X, que regula procesos celulares críticos para el crecimiento de los tumores. La investigación muestra que las mutaciones anulan la función de USP9X y cuando eso ocurre la célula no recicla bien sus desechos y muere. El temsirolimus actúa sobre una vía molecular distinta, pero tiene un efecto similar; en los pacientes en que no funciona USP9X, el impacto de este fármaco se potencia.

Lo explica Rodríguez-Antona: “Para entender el efecto de las mutaciones en USP9X desarrollamos modelos celulares e hicimos ensayos proteómicos que indicaron que las células tumorales sin USP9X tenían una alteración en la autofagia celular, que es el proceso por el que la célula recicla sus productos de desecho. El temsirolimus también altera la autofagia, lo que causa un efecto sinérgico, haciendo que los tumores respondan mejor a este tratamiento”.

Una nueva diana terapéutica

Además de servir para identificar a otros pacientes con mutaciones en USP9X, que podrían beneficiarse del tratamiento con fármacos de la familia del temsirolimus, este hallazgo facilita el desarrollo de nuevos fármacos inhibidores de esta proteína como estrategia terapéutica innovadora.

“Un compuesto que anulara la función de UPS9X tendría un efecto sinérgico con el temsirolimus, aumentando su eficacia antitumoral”, indica Rodríguez-Antona.

Según los autores, “los estudios traslacionales son complejos porque requieren una estrecha colaboración entre clínicos e investigadores básicos”. Además, los pacientes juegan un papel fundamental, “donando sus muestras en un momento muy difícil”. Este estudio en tumores poco frecuentes solo ha podido llevarse a cabo “gracias a la generosidad de los pacientes, cuyas muestras son la base de todo el trabajo molecular posterior y que impulsaron el estudio desde su inicio”, según subrayan en la presentación del artículo.

Se destaca, asimismo, que el trabajo fue en parte financiado con donaciones obtenidas en carreras solidarias organizadas por el Club de Atletisme A 4 el KM, de Les Franqueses del Vallés (Barcelona), promovidas por la paciente.