"Las factorías de citoquinas localizadas en el propio cuerpo podrían erradicar tumores difíciles"

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Desde la irrupción de la covid-19, la palabra citoquina se popularizó. Estas proteínas ayudan a coordinar la respuesta del sistema inmunitario, contribuyendo a activar o inhibir la expresión de otras células. Suponen la llave de un buen mecanismo defensivo de nuestro cuerpo, porque actúan en la mediación y regulación de las respuestas inmunitaria e inflamatoria. Sin embargo, en forma de tormenta descontrolada, se vuelven contraproducentes. Y lo último que necesitamos, frente a cualquier proceso inflamatorio, es una respuesta exagerada de nuestro sistema inmunitario. También lo aprendimos a la fuerza.

Poco a poco, la palabra citoquina fue esfumándose de los titulares de los informativos, aunque los científicos saben muy bien que deben seguir estudiándolas para convertirlas en aliadas, en especial, en los tratamientos contra los cánceres más agresivos. Uno de esos expertos es Omid Veiseh, quien, desde 2017, trabaja como profesor de bioingeniería, en la Universidad Rice, de Houston, Texas (EEUU).

Veiseh cuenta con más de una década de experiencia en el desarrollo de biotecnologías para su aplicación clínica y unas 20 patentes registradas. Su laboratorio utiliza técnicas avanzadas de nano, micro y macrofabricación para desarrollar dispositivos implantables, que pueden servir en la administración de terapias. Sus investigaciones se centran principalmente en el desarrollo de tecnologías para mejorar los tratamientos del cáncer, la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes.

A Madrid llegó invitado por la Fundación Areces y la editorial Springer Nature, para hablar de los avances en materia de inmunomodulación en las recientes jornadas sobre 'Terapias celulares'. En su ponencia, Veiseh explicó que, junto a su equipo, se inspiraron en algunas pruebas de concepto en cáncer de ovario, hechas hace unos veinte años, con la interleucina 2 o IL-2 (una citoquina con diversas funciones que favorecen la inmunidad).

En aquellos ensayos con personas que padecían tumores de frecuentes recidivas, un ginecólogo norteamericano tuvo la idea de infundir buenas cantidades de IL-2 con una bomba, en el espacio peritoneal, y el resultado fue que un cuarto de aquellas pacientes dieron una buena respuesta completa. Sin embargo, en los otros casos, aunque las mujeres mejoraban tras cada administración, el tratamiento fracasó, por varias razones —como la imposibilidad de dosificar la IL-2 adecuadamente o por problemas con los catéteres— pero el médico comprobó que las citoquinas sí tenían recorrido.

La IL-2 constituye un mensajero muy potente que propicia la activación de las células inmunitarias, particularmente los macrófagos, los linfocitos T y las células NK (del inglés natural killer), para eliminar las células del cáncer. De ahí que, hace una década, este otro grupo de investigadores, entre los que se encuentra Veiseh, abordara el mismo enfoque terapéutico, pero partiendo de la certeza de que había que reducir la cantidad de líquido que se infundía en el cuerpo de las pacientes. Para ello, se afanaron en dar forma a unas pequeñas células (o perlas) que producen la IL-2, una vez introducidas en el organismo. Se trata de un “chasis clínico único que aloja cuatro mil células” y permite “la dosificación de las citoquinas”, según sus palabras.  

Alejar la toxicidad del torrente sanguíneo

El científico explica que, en su laboratorio, trabajan en diseños innovadores de biomateriales. Su objetivo es empaquetar compuestos que dan señales al sistema inmunitario en dosis que pueden ajustarse con más precisión que la de otros sistemas de administración de medicinas, así como controlar la duración del tratamiento.

Habla con entusiasmo de la posibilidad de establecer fábricas de citoquinas fuera del torrente sanguíneo, pero que tengan acceso a los nutrientes y al oxígeno como cualquier otra célula. Son 'factorías' que probablemente un día revolucionen los tratamientos inmunoestimulantes, a su juicio, porque “con este mecanismo podemos producir diferentes anticuerpos”.

Activar las citoquinas pero no desatar una tormenta, ¿un equilibrio difícil?

La clave es cómo tener la citoquina en el lugar adecuado y en la cantidad adecuada. En el caso del cáncer, este suprime el sistema inmunitario. Tenemos que activar la producción de citoquinas temporalmente, porque si lo haces durante demasiado tiempo, entonces no será seguro para el paciente. Por ahora, sabemos mucho sobre la biología del sistema inmunitario, pero necesitamos ingenieros que lo regulen y controlen. 

¿Tienen ustedes, los ingenieros, la respuesta?

En mi caso, trabajo en un campo emergente llamado inmunoingeniería, que consiste en diseñar el sistema inmunitario para que haga lo que nosotros queremos.

¿En qué sentido estas factorías que viene a presentar a España constituyen un concepto fuera de los estándares conocidos?

Cuando pensamos en los medicamentos que las empresas farmacéuticas están desarrollando hoy en día, la mayoría de ellos son biológicos, es decir, anticuerpos proteicos que tienen que ser producidos por células como un biorreactor gigante, purificados, estabilizados y luego inyectados a los pacientes. Y esta es la parte complicada.

¿Qué es lo que lo hace un proceso tan complejo?

Mi visión es, ¿podemos llevar esa fabricación biológica al paciente? Esto hace que pongamos el foco en ciertas moléculas que son realmente complicadas de dosificar y administrar con el control espacio-temporal adecuado. Allí se centran nuestros esfuerzos para desarrollar lo que llamamos una ‘fábrica’ de citoquinas para el tratamiento de cánceres difíciles, con especial énfasis en el cáncer de ovario.

¿En qué etapa de la investigación de estas factorías se encuentra su equipo?

Estamos con un ensayo clínico activo en EEUU, en el que se está tratando a pacientes con cáncer de ovario con este enfoque.

¿Por qué este cáncer?

Porque es un cáncer muy difícil, sobre todo para las pacientes que se han sometido a tratamientos y luego la enfermedad reaparece. Casi siempre es mortal. Así que esa es la población de pacientes que estamos tratando. Con estas factorías, intentamos activar localmente una respuesta que eduque al sistema inmunitario para que este esté preparado en cuanto el cáncer se presente. 

¿Qué es lo que han descubierto hasta el momento?

Lo que hemos visto a través de nuestro trabajo preclínico —y esperamos que pronto en nuestro trabajo clínico— es que este mecanismo es, a la vez, más seguro y mejor tolerado por las pacientes, así como mucho más eficaz que los enfoques convencionales que se basan en la administración de biofármacos a través del torrente sanguíneo.

Una fábrica suena a algo artificial, pero en este caso se trata de citoquinas…

Estas factorías comienzan con células que provienen del cuerpo humano. En realidad, son originalmente células inmunes que proceden de la parte posterior del ojo. Se llaman células epiteliales pigmentadas de la retina. Esencialmente, alcanza con el material donado por un solo paciente para seguir produciéndolas para el resto de las personas que las necesiten.

A partir de estas células del ojo (porque son un tipo de célula inmune) podemos construir nuestro chasis celular para hacer bioingeniería. Las tomamos, las programamos genéticamente para producir esta potente molécula llamada IL-2. A continuación, estas citoquinas se cultivan y se empaquetan en un biomaterial que es un hidrogel, el cual permite a estas células alogénicas que estén protegidas del sistema inmune del huésped y también las mantiene juntas en un entorno localizado.

¿Cómo es el tratamiento?

Cuando estas pequeñas perlas de hidrogel de 1,5 milímetros de tamaño se administran en el cuerpo de la paciente, simplemente se establecen allí y todos los días producen IL-2 localmente, durante varias semanas. Es un periodo en el que creamos un efecto de activación inmune muy fuerte. Así conseguimos que entren muchas células T del huésped y que aprendan qué aspecto tienen los antígenos tumorales, lo que les posibilita luchar mejor contra la enfermedad.

¿Habéis obtenido una buena respuesta clínica?

Acabamos de empezar nuestro ensayo clínico en humanos, hace dos meses. Así que es muy pronto para saber cómo funciona, pero tenemos esperanzas. Aún no contamos con muchos datos en humanos, pero en animales son realmente sorprendentes: en ratones hemos hecho estudios que muestran que estos se volvían inmunes a un tipo de cáncer que ya habían sufrido. También hemos probado la seguridad en primates no humanos. Así que estamos entusiasmados.

¿Cree que puede aplicar esa inmunoestimulación en casos de otros cánceres como el del páncreas?

Sí, por supuesto. Nuestro ensayo sobre el cáncer de ovario está en marcha y esperamos tenerlo para finales de año en el mesotelioma, que se produce en la cavidad pleural. También tenemos en marcha otros programas que esperamos empezar a probar en humanos, en 2024. Estarán dirigidos a los cánceres de páncreas y colorrectal, así como para otros tumores de tipo gastrointestinal.

¿Por qué cree que es tan difícil tratar tumores que siguen pareciendo imbatibles?

Creo que, en parte, se debe a que muchos de estos tumores tienden a crecer en silencio. Así que cuando los pacientes se dan cuenta de que los tienen, ya están bastante extendidos por todo el cuerpo y, al mismo tiempo, no hemos encontrado quimioterapias realmente eficaces para ellos.

Lo que resulta emocionante ahora es la inmunoterapia, que tiene el potencial de educar al propio sistema inmunitario del cuerpo para que pueda encontrar mejor la patología y, con suerte, detenerla. Creo que, en el futuro, el pronóstico será mucho mejor a medida que estos enfoques acaben siendo probados en la clínica. Así que tengo la esperanza de que en los próximos 10 años pasen cosas nuevas.